理化所在自融合液態(tài)金屬變形機(jī)制方面取得新進(jìn)展

　　【儀表網(wǎng) 研發(fā)快訊】可變形液態(tài)金屬在生物醫(yī)學(xué)、柔性電子和微納馬達(dá)等領(lǐng)域的應(yīng)用至關(guān)重要。與剛性微納米金屬材料相比，柔性微納米液態(tài)金屬擁有更強(qiáng)的順應(yīng)性和易于調(diào)控等特性。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，常規(guī)納米顆粒面臨“尺寸困境”：小尺寸顆粒易于細(xì)胞穿透但滯留時間短，大尺寸顆粒雖滯留時間長但難以高效進(jìn)入細(xì)胞。如何實現(xiàn)“既進(jìn)得去，又留得住”成為納米藥物設(shè)計的關(guān)鍵難題。
 

　　近日，中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所在可變形液態(tài)金屬納米顆粒(LMPs)的細(xì)胞內(nèi)外動態(tài)行為機(jī)制研究中取得重要進(jìn)展。該研究從理論及實驗層面揭示了液態(tài)金屬納米顆粒在腫瘤微環(huán)境中的靶向自組裝、細(xì)胞內(nèi)自融合及溶酶體逃逸全鏈條動態(tài)作用機(jī)制，為新一代智能納米藥物設(shè)計提供了新思路(圖1)。
 

　　理化所低溫科學(xué)與技術(shù)全國重點實驗室液態(tài)金屬與低溫生物醫(yī)學(xué)研究中心利用液態(tài)金屬材料變形特性與自組裝肽修飾設(shè)計，使LMPs具備獨特的“動態(tài)變形能力”。在細(xì)胞膜層面，可變形液態(tài)金屬納米顆粒可實現(xiàn)主動靶向與自組裝，強(qiáng)化了微觀定向傳質(zhì)效果，顯著提升了腫瘤細(xì)胞對其的內(nèi)吞效率(圖2)。進(jìn)入溶酶體后，酸性/酶微環(huán)境作用使得液態(tài)金屬氧化膜逐漸消失從而觸發(fā)金屬顆粒的自融合，實現(xiàn)“先小后大”的細(xì)胞內(nèi)尺寸躍遷。研究團(tuán)隊對該過程進(jìn)行了深入的數(shù)理計算和透射電鏡微觀對比分析，將融合過程劃分為慣性限制粘性階段、過渡階段以及慣性控制階段，為持續(xù)線粒體應(yīng)激與誘導(dǎo)細(xì)胞死亡效應(yīng)放大提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)(圖3)。從溶酶體逃逸后，可變形液態(tài)金屬顆粒持續(xù)釋放的鎵離子進(jìn)一步介導(dǎo)了線粒體損傷機(jī)制，釋放的Ga³?通過鐵替代途徑破壞線粒體鐵硫簇組裝，干擾了線粒體電子傳遞鏈功能，進(jìn)而觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡(圖4)。
 

　　更進(jìn)一步的，結(jié)合不可逆電穿孔的破膜技術(shù)，LMPs可進(jìn)一步促進(jìn)損傷相關(guān)分子模式和腫瘤抗原向細(xì)胞膜外部釋放，激活樹突狀細(xì)胞成熟和記憶性T細(xì)胞分化，形成長效抗腫瘤免疫記憶。研究團(tuán)隊通過復(fù)挑戰(zhàn)實驗也驗證了“腫瘤特異性免疫記憶”的建立：聯(lián)合治療可誘導(dǎo)更強(qiáng)的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并在同源腫瘤再接種中獲得顯著保護(hù)；而對異源腫瘤并未表現(xiàn)出同等保護(hù)，提示該記憶應(yīng)答具有抗原特異性。這為“局部治療-系統(tǒng)免疫-長期記憶”的閉環(huán)提供了證據(jù)支撐，也凸顯了該策略在“原位疫苗化”方向的潛力。
 

　　相關(guān)研究工作以Liquid Metal Nanoparticles-Mediated Mitochondrial Damage Enhances Immunogenic Cell Death for Cancer Vaccine Therapy為題發(fā)表在Advanced Materials。論文第一作者為中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所和北京中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)生戚瑜瑕、于中陽，及中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所研究生張杰，中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所饒偉研究員、國家納米科學(xué)中心王磊研究員及北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院周天主任醫(yī)師為本文通訊作者。
 

　　本研究工作得到了低溫科學(xué)與技術(shù)全國重點實驗室的大力支持，團(tuán)隊通過生物傳熱傳質(zhì)、材料學(xué)和醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉融通形成科研合力，闡明了可變形液態(tài)金屬納米顆粒“由小變大、由外入內(nèi)、由靜變動”的物理化學(xué)作用機(jī)制，也為解決納米材料在單細(xì)胞中的滯留與滲透矛盾提供了全新的研究思路。
 

　　圖1.液態(tài)金屬納米顆粒介導(dǎo)線粒體損傷并放大ICD、協(xié)同IRE實現(xiàn)腫瘤疫苗式免疫治療的總體策略
 

圖2. 靶向與自組裝協(xié)同提升細(xì)胞攝取并定位至溶酶體
 

圖3. LMPs在溶酶體內(nèi)自融合增大并部分逃逸至胞質(zhì)
 

圖4. Ga³?鐵替代導(dǎo)致線粒體損傷并放大ICD與先天免疫信號